Gendefect veroorzaakt dementiesymptomen

Nieuwe ziekte ontdekt: gendefect veroorzaakt dementia-achtige symptomen

06/14/2012

Een nieuw ontdekt gendefect veroorzaakt typische symptomen van dementie. Het onderzoeksteam onder leiding van professor Thomas Dierks van Bielefeld University heeft ontdekt een enzym genetische ziekte die een progressief verlies van de geestelijke vermogens in muizen veroorzaakt. De aangetoond bij muizen in de vorm van zogenaamde mucopolysaccharidosis syndroom veroorzaakt significante beperkingen in cognitieve vaardigheden, zoals vergeetachtigheid, leer- en coördinatieproblemen, rapporteren de onderzoekers in het Amerikaanse tijdschrift "Proceedings of the National Academy of Sciences" (PNAS). Na haar ontdekker werd de ziekte "Dierks'sche ziekte" genoemd (ook MPS III). De biochemicus Dierks en zijn team niet alleen gepresenteerd ontdekte een gendefect, maar ook een therapeutische concept waarbij het defecte enzym wordt vervangen door een man-made.

Gendefect veroorzaakt eerder onbekende ziekte
Het internationale onderzoeksteam onder leiding van biochemicus prof Thomas Dierks kon in haar onderzoek aan te tonen dat "schade aan het enzym arylsulfatase G (ARSG) in muizen, de ziekte MPS IIIE triggers", zegt de Universiteit van Bielefeld in een recent persbericht. Over het algemeen nemen enzymen de constructie en splitsing van voedingsstoffen en boodschappers in het menselijk organisme over. Als defecte enzymen die worden geproduceerd als gevolg van een erfelijke aandoening, kan deze niet meer naar behoren vervullen de besturingsfunctie. Getroffen mensen zijn "ziek zijn, bijvoorbeeld omdat accumuleren in hun lichaam stoffen die kunnen niet worden gesplitst," de release van de Universiteit van Bielefeld. De overeenkomstige genetisch veroorzaakte metabole ziekten worden samengevat onder de term "Lysosomale opslagziekten". Bijna 50 van deze ziekten zijn momenteel bekend. Een daarvan is het nu bewezen in muizen, "ziekte Dierks'sche".

Enzymschade als gevolg van het gendefect
Het gendefect dat werd ontdekt door Prof. Dierks en collega's veroorzaakt schade aan het enzym arylsulfatase G, dat normaal gesproken een belangrijk aandeel heeft in de afbraak van het koolhydraat heparaansulfaat. Bij gezonde muizen worden heparaansulfaatmoleculen die niet langer nodig zijn in de cellen "afgebroken in hun kleinste bouwstenen waaruit later nieuwe moleculen worden samengesteld", meldt de universiteit van Bielefeld. Door het falen van het ARSG-enzym breekt de hele recyclingfabriek in de cellen af. De moleculaire ketens blijven en hopen zich op in de cellen in het lysosoom. Dit stopt eindelijk met werken en dan "zijn andere stoffen, zoals eiwitten en vetten, niet langer aangetast", aldus de universiteit. Als gevolg daarvan blijft het lysosoom volgens de onderzoekers "uitbreiden totdat het de hele cel beschadigt en uiteindelijk verdwijnt." Professor Dierks beschrijft het proces van de ziekte als volgt: "Als het enzym niet goed functioneert, blijft het afval gewoon achter, en de cel is eindelijk gevuld met afval totdat hij wordt vernietigd "."

Gedragstesten tonen de cognitieve achteruitgang
De effecten van het gendefect of de beschadiging van het ARSG-enzym bij muizen, bepaalden de onderzoekers met verschillende tests. Omdat ARSG dient om de heparaansulfaatmoleculen in de zenuwcellen van het cerebellum af te breken, werd vermoed dat een verstoring van het proces ook geassocieerd zou kunnen zijn met cognitieve stoornissen. Dit werd geverifieerd door Dierks en collega's op basis van verschillende gedragstesten, bijvoorbeeld, waarbij de reactie van de muizen bij het komen tot een open veld werd waargenomen. In tegenstelling tot hun gezonde tegenhangers, waren de dieren met het gendefect nogal aan de veilige kant en durfden ze niet te exploreren, rapporteren de wetenschappers. Een andere test was het waterlabyrint, waar de muizen werden getraind om te 'zweven in een pool gevuld met melkachtige vloeistof, een platform te vinden dat verborgen was onder de oppervlakte', meldt de Universiteit van Bielefeld. Vanaf de leeftijd van twaalf maanden konden de dieren met het gendefect zich de eerder geleerde positie van het platform niet meer herinneren en hadden ze veel langer nodig om ze te ontdekken. Op jongere leeftijd hadden de muizen het platform moeiteloos gevonden als hun gezonde tegenhangers.

Zenuwcellen vernietigd in het cerebellum
Vanaf de leeftijd van twaalf maanden, de muizen show met ARSG defect significante cognitieve stoornissen, noteren de onderzoekers in hun artikel in het tijdschrift "PNAS" De reden hiervoor ligt in de verslechtering van de zenuwcellen in de kleine hersenen van de dieren. Weefselmonsters van de kleine hersenen van de muizen had aangetoond dat "door de ophoping van heparansulfaat sterven de cellen Purkinje in de kleine hersenen en vergezeld door een ontsteking, worden vervangen door nieuwe cellen," aldus de verklaring van de Universiteit van Bielefeld. Professor Dierks legde verder uit dat deze gliale vervangingscellen alleen een ondersteunende functie hebben en geen nieuwe zenuwverbindingen ontwikkelen.

Benaderingen van de therapie van de nieuw ontdekte ziekte
Dierks en collega's zien in hun onderzoeksresultaten een significant succes, omdat op basis van de gedetecteerde enzymschade een therapie voor erfelijke ziekte kan ontstaan. De onderzoekers produceerden bijvoorbeeld kunstmatig volledig functionele ARSG-enzymen "in een biotechnologisch proces met genetisch gemodificeerde celculturen" om ze vervolgens te gebruiken voor de behandeling van de muizen. Als de oplossing met het enzym regelmatig wordt geïnjecteerd in de zieke muizen, "moet de schade aan de organen worden gestopt", aldus de universiteit van Bielefeld. De bevindingen zijn ook van belang voor de mens, omdat "de biochemische processen die geassocieerd zijn met dergelijke lysosomale opslagziekten in principe hetzelfde zijn in alle zoogdieren", zegt professor Dierks. "We zijn er bijna zeker van dat het defect ook bij mensen voorkomt", zei de biochemicus in Bielefeld. Bij mensen hebben de overeenkomstige ziekten echter meestal een ernstiger effect vanwege de hogere leeftijd, vervolgt Dierks. (Fp)

Lees ook:
Platform voor zeldzame ziekten opgericht
Zeldzame ziekten: artsen informeren