Nieuwe therapiemethode tegen kanker-uitzaaiingen

DKFZ: Combinatie van lage dosis chemotherapie en antilichamen vermindert de ontwikkeling van metastasen

2015/09/01

Muizen met kwaadaardige tumoren die lage dosis chemotherapie ontvangen in combinatie met een antilichaam tegen een centraal bloedvatcel controle-eiwit ontwikkelen minder metastasen en overleven langer. Dit is het resultaat van een studie door het Duitse Kankeronderzoekscentrum (DKFZ) en de Medische Faculteit van de Universiteit van Heidelberg. Volgens de wetenschappers handelt de combinatietherapie zelfs meerdere malen in tegen de vorming van metastasen. Dit voorkomt dat bloedvaten de nieuw gevormde metastasen leveren. Tegelijkertijd vermindert de behandeling het aantal van bepaalde immuuncellen, dat op zijn beurt de kolonisatie van kankercellen bevordert, volgens een verklaring van de DKFZ.

Nieuwe therapie bestrijdt uitzaaiingen en is zachter voor de patiënt
Als een tumor operatief wordt verwijderd, wordt de patiënt als kankervrij beschouwd. De kwaadaardige tumor is echter vaak al verspreid. Om deze kankercellen te bestrijden, raden artsen gewoonlijk chemotherapie aan. Deze behandeling is echter uiterst stressvol voor de patiënt. Bovendien zijn de cellen niet detecteerbaar en dus is het niet duidelijk welke patiënt daadwerkelijk baat heeft bij de chemo. „Dit is een groot dilemma voor veel kankerpatiënten: moeten ze kiezen voor een hoge dosis chemotherapie met alle ernstige bijwerkingen of in plaats daarvan een hoger risico op uitzaaiingen hebben??“, zegt professor Hellmut Augustin van de DKFZ. Zijn groep was daarom op zoek naar zachtere methoden die de vorming van metastasen verhinderen.

Daarbij hielden de wetenschappers rekening met nieuwe onderzoeksresultaten die groot belang hechten aan de wandcellen van de bloedvaten (endotheelcellen) voor tumorgroei. De achtergrond is het proces van angiogenese, waarbij tumorcellen ervoor zorgen dat bloedvaten nieuwe haarvaten vormen die de tumor voeden en de groei bevorderen.

Bovendien zijn de endotheelcellen zelf ook factoren die de groei van tumoren bevorderen. Daarom wilden de onderzoekers rond Augustin niet alleen de vorming van vasculaire tumoren voorkomen, maar ook de productie van deze groeifactoren onderdrukken. Ze kozen het molecuul angiopoietin-2 als een startpunt voor hun onderzoek, dat wordt gevormd door endotheelcellen en een belangrijke rol speelt bij angiogenese.

Muizen leefden langer vanwege de nieuwe metastatische therapie
De onderzoekers voerden hun onderzoek uit bij muizen waaraan borst- of longkankercellen werden overgedragen. Nadat de tumoren een vroeg stadium van groei bereikten, werden ze operatief verwijderd. Vervolgens ontvingen de proefdieren verschillende soorten chemotherapie. Sommige muizen werden ook behandeld met een blokkerend antilichaam tegen angiopoietine-2.

Het bleek dat alleen chemotherapie niet effectief was. In combinatie met het antilichaam ontwikkelden de muizen echter aanzienlijk minder metastasen dan de onbehandelde dieren. Het meest effectief was een combinatietherapie met het antilichaam en een zogenaamde metronoomchemotherapie, waarbij de cytostatische stoffen permanent in lage doses worden toegediend. In tegenstelling tot conventionele hooggedoseerde chemotherapie, werkt metronoomchemotherapie niet primair tegen de tumorcellen zelf, maar voorkomt de kolonisatie van bepaalde cellen uit het beenmerg in de tumor, die ook de tumorgroei bevorderen. De dieren behandeld met deze combinatietherapie leefden langer dan de muizen die alleen het antilichaam ontvingen.

Remming van angiopoietine-2 voorkomt immigratie van kankerbevorderende immuuncellen in de omgeving van de tumor
Weefselanalyses lieten zien dat angiopoietine-2 enerzijds de bloedvatgroei bevordert, maar anderzijds de endotheelcellen stimuleert om tumor-bevorderende macrofagen (leukocyten, cellen van het immuunsysteem) naar de nabijheid van de kankercellen te trekken. Het blokkeren van angiopoietine-2, aan de andere kant, zorgde ervoor dat significant minder kanker bevorderende immuuncellen naar de tumoromgeving migreerden.

„Met onze combinatietherapie zijn we daarom ook tegen de instelling van uitzaaiingen van verschillende kanten: ten eerste, we smoren hun vasculaire voorraad. Aan de andere kant, voorkomen we de groei van tumor-bevorderende macrofagen, die een ontstekingsomgeving creëren en zo tot op zekere hoogte de basis voorbereiden voor een permanente kolonisatie van de kankercellen.“, vertelt Augustin. „Natuurlijk kunnen we niet voorspellen of de resultaten van deze preklinische studies één-op-één kunnen worden vertaald in mensen, maar in onze experimenten hebben we veel geleerd over hoe zich metastasen ontwikkelen. We willen deze kennis vertalen naar een klinische toepassing.“ (Ag)