Hoeksteen voor therapie opgehelderde oorzaak van ernstige erfelijke ziekte

Ernstige erfelijke ziekte: ontdekte oorzaak van AEC-syndroom

Onderzoekers uit Duitsland en Italië hebben de oorzaak van een ernstige erfelijke ziekte ontdekt. Het levensbedreigende ankyloblefaron ectodermale dysplasie-clefting syndroom (AEC syndroom) wordt daarom veroorzaakt door pathologische eiwitaggregaten. De nieuwe bevindingen zouden de basis kunnen vormen voor een causale therapie.

Stichting voor de ontwikkeling van nieuwe therapeutische benaderingen

Mutaties in het p63-eiwit leiden tot een aantal ziektesyndromen, maar geen enkele is zo ernstig als het AEC-syndroom, volgens een verklaring van de Goethe-universiteit in Frankfurt am Main. Onderzoekers van de Universiteit van Napels hebben dit ontdekt Syndroom Ziekten zoals Alzheimer, Parkinson of ALS komen meer overeen dan andere op p63 gebaseerde ziektebeelden. Met hun werk gepubliceerd in het tijdschrift "Proceedings of the National Academy of Sciences" (PNAS) leggen ze de basis voor de ontwikkeling van nieuwe therapeutische benaderingen.

Onderzoekers hebben de oorzaak van een ernstige erfelijke ziekte ontdekt. Het letale AEC-syndroom wordt daarom veroorzaakt door pathologische eiwitaggregaten. De nieuwe bevindingen zouden de basis kunnen vormen voor een causale therapie. (Afbeelding: Sven Hoppe / fotolia.com)

Aandoeningen in de embryonale ontwikkeling

Veel ziekten zijn gebaseerd op genetische afwijkingen die leiden tot een defect van eiwitten. Een bekend en goed bestudeerd voorbeeld is de tumoronderdrukker p53, waarvan de inactivatie een van de eerste stappen in de ontwikkeling van kanker is.

Daarentegen leiden mutaties van het verwante eiwit p63 tot een groep syndromen die worden gekenmerkt door verstoringen in embryonale ontwikkeling.

p63 werkt als een transcriptiefactor in de epidermale stamcellen en reguleert hun ontwikkeling en proliferatie.

Mutaties in een specifiek deel van het eiwit veroorzaken levensbedreigend ankyloblefaron ectodermale dysplasie-klieving syndroom (AEC-syndroom).

Kinderen worden geboren met een gespleten lip en gehemelte

Het AEC-syndroom, ook wel bekend als Hay Wells-syndroom, "is een autosomaal dominante ziekte", aldus de portal van de zelfhulpgroep Ectodermal Dysplasia e.V.

De ziekte wordt onder andere gekenmerkt door het feit dat kinderen worden geboren met een gespleten lip en gehemelte en aanhoudende verliezen van de epidermis (erosies), vergelijkbaar met ernstige brandwonden..

"Het hoofdhaar van de getroffenen is dun en pijnlijk. Wimpers zijn schaars of volledig afwezig. De nagels ontbreken of zijn misvormd ", schrijft de zelfhulpgroep.

En: "Sommige patiënten lijden aan chronische hoofdhuiddermatitis, die zeer moeilijk te behandelen is en tot littekens en haarverlies kan leiden."

Individuele symptomen van de ziekte kunnen chirurgisch worden hersteld of verlicht. Een benadering van de behandeling van de oorsprong was echter eerder onmogelijk vanwege het gebrek aan begrip van de gemuteerde p63-moleculen.

Nieuwe weg naar een veelbelovende behandeling

De mutaties die het AEC-syndroom veroorzaken, zijn beperkt tot twee domeinen van p63 en overlappen die van de andere p63-geassocieerde syndromen niet.

Deze domeinen worden beschouwd als platforms voor eiwit-eiwit interacties, en daarom is aangenomen dat de ziekte wordt veroorzaakt door een verlies van bindingspartners..

"In plaats daarvan is aangetoond dat de mutaties leiden tot de blootstelling van hydrofobe aminozuursequenties die zich in de cel verzamelen en grote, ongestructureerde complexen vormen," legt Prof. Volker Dötsch van het Institute of Biophysical Chemistry van de Goethe University uit.

Op deze manier verliest de mutant p63 zijn functies als een stamcelfactor. Vergelijkbare soorten eiwitaggregaten zijn ook de oorzaak van andere ziekten zoals Alzheimer, Parkinson of ALS.

Om het nieuwe mechanisme in detail toe te lichten, waren veel verschillende biochemische, biofysische en celbiologische methoden evenals een muismodel van het syndroom noodzakelijk.

Een succes dat alleen mogelijk was door de nauwe en interdisciplinaire samenwerking met de groep van Prof. Caterina Missero van de Universiteit van Napels.

Bovendien konden de wetenschappers aantonen dat p63 zijn functie terugkrijgt door de aggregaten op te lossen. Dit opent een nieuwe weg naar veelbelovende behandeling van de oorzaken van het AEC-syndroom. (Ad)